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3月25日,厦门大学神经科學研究所暨福建省神經退行性疾病及衰老研究重點實驗室陈小芬教授课题组与美国Mayo clinic卜国军教授等单位合作,在阿尔茨海默病的发病机制与靶向治疗研究上取得重要突破,相关成果“Soluble TREM2 ameliorates pathological phenotypes by modulating microglial functions in an Alzheimer’s disease model”发表于《Nature Communications》上(Nat. Commun. 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-09118-9)。




阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种以渐进性认知功能丧失为主要特征的神经退行性疾病,是最为常见的老年痴呆类型。随着全球人口老龄化的加剧,AD正在成为二十一世纪最大的疾病之一。目前临床上尚缺乏有效的AD治愈方法或药物,因此寻找新的AD药物靶点并研制靶向药物具有重要的经济和社会意义。髓样细胞触发性受体-2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2, TREM2)是近年来新发现的AD风险基因,其编码区突变R47H可使晚发型AD的发病风险增加3倍左右,与AD的头号风险因子——APOE4的风险性相当。可溶性TREM2(Soluble TREM2,sTREM2)是TREM2全长蛋白经由ADAM家族蛋白酶切割所产生,一系列的临床数据表明AD病人脑脊液中的sTREM2蛋白水平与AD进程密切相关,提示sTREM2可能参与调控AD的发生与发展。该研究通过腺相关病毒(adenovirus-associated virus,AAV)介导的sTREM2过表达或直接通过sTREM2重组蛋白的脑立体定位注射两种方法,研究sTREM2在AD小鼠模型中发挥的作用。研究发现在AD小鼠模型中,sTREM2能够有效诱导小胶质细胞的增殖、迁移并聚集在Aβ斑块周围。进一步地,sTREM2显著增强小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬和降解功能。最终,sTREM2显著减少神经营养不良的数量,改善AD小鼠受损的神经突触可塑性,并显著提升AD小鼠的学习与记忆能力。进一步的研究还发现:小胶质细胞剔除的小鼠模型中,sTREM2丧失对AD病理的改善作用,从而阐明小胶质细胞是介导sTREM2功能发挥不可或缺的细胞类型。

sTREM2通過調控小膠質細胞功能,顯著改善AD相關的病理

(Nature Communications 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-09118-9)

該研究首次揭示sTREM2在AD中具有重要的保護功能,提出sTREM2或可用于AD治療的新觀點,同時也進一步佐證了小膠質細胞在AD治療中的核心作用,研究爲AD等神經退行性疾病的防治開辟了新思路、提供了新靶點。廈門大學醫學院博士後鍾力和碩士研究生徐穎爲論文共同第一作者,陳小芬教授和蔔國軍教授爲該論文的共同通訊作者。廈門大學的文磊、孫灏、卓仁恭等教授和美國Sanford-Burnham-Prebys醫學研究所的許華曦教授共同參與了該項目的研究。該工作得到國家自然科學基金、廈門大學校長基金、廣東省自然科學傑出青年基金、美國阿爾茨海默氏症協會基金和中國博士後科學基金等的資助。

陈小芬教授团队长期从事AD发病机制与靶向治疗研究,近年来围绕TREM2这一重要的AD风险基因开展系统性、原创性的研究工作,取得了一系列重要突破,研究成果发表于《Nature Communications》、《The Journal of Experimental Medicine》、《Molecular Neurodegeneration》、《Journal of Neuroscience》、《The Journal of Biological Chemistry》等国际期刊。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-09118-9

(神经科學研究所)